敗血癥時(shí)許多細(xì)胞因子(IL-1、IL-6、IL-8及TNF-α)水平增加,已發(fā)現(xiàn)感染性休克的死亡與血清內(nèi)細(xì)胞因子的水平密切相關(guān),特別是與IL-6水平關(guān)系更加密切。其實(shí)IL-6水平的增加主要受IL-1和TNF-α水平的影響。由于血漿中含有IL-1及TNF-α抑制物(IL-1Ra以及可溶性TNF受體P55和P75),因此直接測(cè)定血漿內(nèi)IL-1及TNF-α濃度并不可靠,這可能也是臨床上發(fā)現(xiàn)IL-1及TNF-α水平與敗血癥病死率關(guān)系不如IL-6密切的原因之一。
敗血癥的許多生物效應(yīng)可通過(guò)用IL-1和TNF-α靜脈注射而仿制出來(lái),而IL-6靜脈注射,即使是大劑量時(shí)對(duì)人體也無(wú)大的作用(除頭痛及發(fā)熱外),因此認(rèn)為IL-6不是感染性休克產(chǎn)生的原因,但也不能排除它與其他因素一起參與感染性休克的發(fā)生。IL-8的產(chǎn)生受TNF-α的影響,具有激活中性粒細(xì)胞的作用及化學(xué)趨向特征,可參與內(nèi)毒素血癥及敗血癥時(shí)的中性粒細(xì)胞介導(dǎo)過(guò)程,但其確切作用仍不完-全清楚。
在細(xì)胞因子產(chǎn)生抑制物中,研究最多的仍是糖皮質(zhì)激素,但目前臨床研究認(rèn)為糖皮質(zhì)激素不能改善敗血癥患者的生存率。近來(lái)還發(fā)現(xiàn)了一些其他細(xì)胞因子抑制劑,如抗炎細(xì)胞因子(IL-4、IL-10)或抑制促炎細(xì)胞因子成熟過(guò)程所需的酶(如calpain、IL-1β轉(zhuǎn)換酶、鋅金屬蛋白酶),還有一些中和細(xì)胞因子的制劑,如IL-1受體拮抗劑(IL-1Ra)、可溶性TNF-α受體(P55及P75)及IL-1與TNF-α的中和抗體。另外,神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)對(duì)免疫和炎癥反應(yīng)起強(qiáng)有力的調(diào)節(jié)作用,下丘腦-垂體-腎上腺軸皮質(zhì)激素是細(xì)胞因子作用的自然調(diào)節(jié)劑,促腎上腺皮質(zhì)激素可通過(guò)皮-質(zhì)-醇的產(chǎn)生而抑制細(xì)胞因子的分泌;α-黑素細(xì)胞激素(α-MSH)能拮抗細(xì)胞因子的發(fā)熱及促炎作用,并被發(fā)現(xiàn)也有抗內(nèi)毒素休克作用。
HP-228是人工合成的7肽α-MSH類(lèi)似物,具有更強(qiáng)的抗內(nèi)毒素休克作用。但使用細(xì)胞因子抑制物必須慎重,因?yàn)榧?xì)胞因子的作用機(jī)制非常復(fù)雜,它們通過(guò)一個(gè)互相依賴(lài)、互相促進(jìn)、互相抑制的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)發(fā)揮作用。拮抗其中的某種細(xì)胞因子,可能使網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)紊亂,利少弊多,因?yàn)榧?xì)胞因子的產(chǎn)生常是宿主代償反應(yīng)的標(biāo)志。如亞致死量的TNF-α能誘導(dǎo)內(nèi)毒素耐受,保護(hù)動(dòng)物免受LPS的致死作用,而清除TNF-α和IL-1后,機(jī)體處于免疫抑制狀態(tài),所以這些可能是使細(xì)胞因子治療的臨床效果不能令人滿(mǎn)意的原因之一。