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酰基酸基結(jié)構(gòu)在內(nèi)毒素的解毒和清除中的激活簡介

發(fā)布時(shí)間: 2023-07-03  點(diǎn)擊次數(shù): 540次

內(nèi)毒素在細(xì)胞內(nèi)的解毒和清除涉及內(nèi)化過程,機(jī)體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)也可能涉及內(nèi)化活動(dòng),目前對內(nèi)化和激活及其關(guān)系的看法尚存在爭議,但多數(shù)學(xué)者傾向于內(nèi)化與激活是分離的。

LPS的生物學(xué)活性大部分是由脂質(zhì)A產(chǎn)生。脂質(zhì)A以糖胺雙糖(glucosamine disaccharide)為骨架,共價(jià)連接著磷酸基團(tuán)、脂肪酸、多糖鏈。典型的LPS分子為4個(gè)3-羥基十四烷酸(3-hydroxytetradecanoate,3-OH-14O)直接連接在糖胺雙糖上,如沙門菌(Salmonella)和大腸桿菌(E.coli)。3-OH-14O上的—OH殘基與非羥化的脂肪酸發(fā)生酯化反應(yīng),其中脂肪酸主要為十二烷酸和十四烷酸。因此,脂肪酸與糖胺共價(jià)連接就產(chǎn)生酰基酸基結(jié)構(gòu)(acyloxyacyl structure)。

7.3?;峄Y(jié)構(gòu)在內(nèi)毒素的解毒和清除中的激活簡介.png

連接到糖胺上的3-OH-14OLPS具有生物學(xué)活性所必需的,無3-OH-14O結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)A,其生物學(xué)活性會大大降低。脂質(zhì)A活性與其空間構(gòu)象關(guān)系密切,具有錐體(conical/concave shape)立體結(jié)構(gòu)的LPS分子,即在其X線衍射圖中疏水區(qū)的橫切面大于親水區(qū)的橫切面,其毒性強(qiáng);而具有圓柱形(cylindrical shape)或板層狀(lamellar shape)立體構(gòu)象的LPS 分子,即在X線衍射圖中疏水區(qū)的橫切面小于或等于親水區(qū),則可表現(xiàn)出部分拮抗劑的效應(yīng)。原因可能為脂質(zhì)A在插入單核細(xì)胞的胞膜時(shí),其圓柱立體型結(jié)構(gòu)阻止與信號蛋白質(zhì)進(jìn)行相互作用,但這種觀點(diǎn)未達(dá)成共識。

也有學(xué)者認(rèn)為應(yīng)該拋棄脂質(zhì)A插入單核細(xì)胞膜上的觀點(diǎn),因?yàn)?/span>LPS只需直接與TLR4發(fā)生密切物理接觸,誘使TLR4的胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域發(fā)生構(gòu)象改變,為其下游分子提供錨定位點(diǎn),引出酶學(xué)級聯(lián)反應(yīng),活化多個(gè)轉(zhuǎn)錄因子,如AP-1、NF-κB、Jun以及STAT等,促使多種炎癥因子如TNF-α、IL-1、IL-6、NO、環(huán)氧化酶等表達(dá),而與LPS內(nèi)化不存在必然的聯(lián)系;同時(shí),TLR4也能夠自身激活,這可能與自身免疫性疾病的發(fā)生有關(guān)。在樹突狀細(xì)胞中也有?;然饷福?/span>acyloxyacyl hydrolase,AOAH),同樣可以發(fā)揮解毒效應(yīng)。

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