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嘌呤受體參與內(nèi)毒素效應(yīng)的調(diào)節(jié)

發(fā)布時間: 2023-03-14  點擊次數(shù): 587次

細(xì)胞外的核苷酸可以發(fā)揮自分泌autocrine和旁分泌paracrine的激素樣作用,并調(diào)節(jié)許多細(xì)胞生理活動和參與免疫炎癥及病理反應(yīng),如核苷酸ADP、ATP及其衍生物能使細(xì)胞膜通透性升高,允許部分小分子物質(zhì)自由通過等。

從細(xì)胞釋放出來的核苷酸能夠同特異性細(xì)胞膜上嘌呤受體purinergic receptor結(jié)合并發(fā)生效應(yīng)。嘌呤受體既可作為離子通道也可偶聯(lián)于磷脂酶、腺嘌呤環(huán)化酶并驅(qū)動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑adenyl-cyclase signal transduction pathway。嘌呤受體可分為兩大家族P1和 P2。P1由腺苷所激活P2由ATP、ADP及其衍生物所激活,P2可再分兩類P2X和P2Y。P2X嘌呤受體家族至少含有7個不同亞型,即從P2X1P2X7,每個均是兩次跨膜離子通道蛋白質(zhì),選擇性分布在易興奮細(xì)胞上,如神經(jīng)元、平滑肌細(xì)胞、橫紋肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞。P2X嘌呤受體通道與ATP結(jié)合導(dǎo)致對Ca2+具有通透性,作為非選擇性的陽離子通道,一旦激活,細(xì)胞外的Ca2+中可以進(jìn)入胞內(nèi),使胞內(nèi)Ca2+濃度升高。

P2Y嘌呤受體7次跨膜G蛋白偶聯(lián),參與細(xì)胞的代謝營養(yǎng)其至少有6個不同的亞型,P2Y,P2Y1P2Y6嘌呤受體分布廣泛,表達(dá)在不同起源的細(xì)胞上如上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、橫紋肌細(xì)胞,成纖維細(xì)胞、神經(jīng)元細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞,受體通過異源性三聚體G蛋白偶聯(lián)到效應(yīng)器上,發(fā)揮其刺激或抑制腺苷環(huán)化酶的作用。P2Y嘌呤受體也能夠刺激磷脂酶的活性,并可增加胞內(nèi)Ca2+濃度。另外,通過受體的介導(dǎo)和促使前列腺素釋放的機(jī)制,P2Y嘌呤受體可增強(qiáng)cAMP的產(chǎn)生。P2Z受體P2X7幾乎表達(dá)在所有炎性免疫細(xì)胞和某些轉(zhuǎn)化細(xì)胞株如某些癌細(xì)胞株。

P2Z受體的胞外ATP通道開放后所引發(fā)的反應(yīng)有①Ca2+Na+快速內(nèi)流。②K+快速外流。③細(xì)胞膜發(fā)生去極化。④磷酸化小分子代謝產(chǎn)物外流。⑤細(xì)胞變圓腫脹。⑥抑制巨噬細(xì)胞的胞飲和吞噬活動⑦細(xì)胞內(nèi)微管網(wǎng)絡(luò)解聚disaggregation of the microtubule network。⑧胞吐顆粒內(nèi)容物釋放。⑨細(xì)胞死亡,包括細(xì)胞凋亡。⑩IL-1β等細(xì)胞因子成熟和釋放近來還發(fā)現(xiàn)其參與細(xì)胞內(nèi)分枝桿菌的非NO依賴性殺傷免疫反應(yīng)。

P2Z可從3個方面有別于其他P2受體①受體激活不僅形成內(nèi)向的離子電流,也出現(xiàn)細(xì)胞的滲透性permeabilization增強(qiáng)。②苯甲?;?苯甲酰基ATP[2',3'-4-benzoylbenzoyl ATP]是P2Z最-有-效的激動劑,ATP效力較低。③其激活效應(yīng)能被細(xì)胞外鎂離子所抑制。大鼠P2X7,功能是其可形成一個對小分子陽離子具有滲透性的通道也可形成溶解細(xì)胞的孔道。短暫使用ATP1~2 s刺激P2Z受體,其表現(xiàn)類似于其他P2X受體并可以短暫性開放通道;重復(fù)或延長使用激動劑造成細(xì)胞滲透化;降低細(xì)胞外鎂離子濃度可增強(qiáng)其生物學(xué)效應(yīng)。滲透化的發(fā)生涉及由239個氨基酸殘基所組成的胞質(zhì)區(qū)C端因為C端缺失尾部177個殘基后不能出現(xiàn)細(xì)胞滲透化,但不影響小分子陽離子通道。

P2受體參與LPS的巨噬細(xì)胞激活反應(yīng),P2X7能引起LPS誘導(dǎo)的ERK1extracellularsignal-regulated kinase 1,細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1ERK2的最大限度的活化,上調(diào)誘導(dǎo)型NO合成酶iNOS的表達(dá)。P2X7C端與LBP和BPI的保守結(jié)構(gòu)域同源,P2X7在內(nèi)毒素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和巨噬細(xì)胞的活化中起著重要作用,可能成為內(nèi)毒素血癥治療的靶位。


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